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Cardiomiocitos

Cardiomiocitos - descripción general, el disco intercalado, el sarcómero, túbulos T, y mitocondrias cardiacas.

El músculo cardíaco consiste en haces entrelazados de cardiomiocitos (células musculares). Al igual que el músculo esquelético, el músculo cardíaco está estriado con estrechas bandas oscuras y claras, debido a la disposición paralela de filamentos de actina y miosina que se extienden de extremo a extremo de cada cardiomiocito. Sin embargo, en comparación con las células del músculo esquelético, los cardiomiocitos son más estrechos y mucho más cortos, con unos 25 μm de ancho y 100 μm de largo. Los cardiomiocitos son a menudo ramificados, y contienen un núcleo, pero muchas mitocondrias, que proporcionan la energía necesaria para la contracción.

Una característica prominente y única del músculo cardiaco es la presencia de bandas oscuras irregularmente espaciadas entre los cardiomiocitos. Estas bandas son conocidas como discos intercalados, y se localizan en áreas donde las membranas de los cardiomiocitos adyacentes están muy próximas. Los discos intercalados son, desde un punto de vista mecánico, las entidades estructurales que permiten que la fuerza contráctil se transmita de un cardiomiocito a otro. Esto permite que el corazón funcione como un solo órgano funcional. Por el contrario, el músculo esquelético consiste en fibras musculares multinucleadas y no tiene discos intercalados. Una segunda característica de los cardiomiocitos es el sarcómero, que también está presente en el músculo esquelético. Los sarcómeros dan al músculo cardíaco su aspecto estriado y son las secciones repetitivas que forman las miofibrillas. La Figura 1 es una imagen de inmunofluorescencia de cardiomiocitos en cultivo y una representación de la estructura de cardiomiocitos. Varias características son únicas para las células musculares y en particular para los cardiomiocitos, proporcionándoles sus propiedades únicas y constituyendo los componentes estructurales críticos para la función de estas células.


1) Los discos intercalados. Existen diferentes complejos de unión en el disco intercalado. Estas uniones son esenciales para la integridad de la adhesión, la morfogénesis, la diferenciación y el mantenimiento del tejido cardíaco. En el disco intercalado, las moléculas de adhesión intercelular, las uniones de gap y el complejo de canales de sodio con voltaje forman complejos macromoleculares que interactúan específicamente para mantener la estructura cardíaca y la sincronía entre los cardiomiocitos. Los discos intercalados constan de 3 complejos principales de unión: desmosomas, uniones adherentes (fascia adherens en el músculo cardiaco) y uniones gap (Figura 2). Las uniones gap son esenciales para el acoplamiento químico y eléctrico de las células vecinas, mientras que los desmosomas y las uniones adherentes constituyen las uniones intercelulares mecánicas en los cardiomiocitos. De este modo, las uniones adherentes enlazan el disco intercalado con el citoesqueleto de actina y los desmosomas se unen a filamentos intermedios.

v Desmosomas: Los desmosomas constituyen una red intercelular tridimensional que presta apoyo estructural al tejido cardíaco. Consisten en un complejo proteico simétrico, con cada extremo en el citoplasma de un par de células adyacentes, anclando los filamentos intermedios del citosequeleto a la superficie de la célula. Los desmosomas no sólo son importantes como complejos estructurales y adhesivos, sino que tienen un papel importante en la morfogénesis de tejidos durante el desarrollo y la cicatrización de heridas. Con este fin, las proteínas que constituyen el desmosoma suelen separarse del complejo macromolecular y trasladarse a otros compartimentos subcelulares, donde participan en diferentes rutas de señalización. La distribución y estructura desmosomal están íntimamente relacionadas con el papel primario en el fortalecimiento de los tejidos expuestos a un estrés mecánico continuo y, por lo tanto, están altamente conservados durante la evolución de los vertebrados. Como se ilustra en la imagen, las cadherinas desmosómicas transmembranas desmogleína (DSG) y desmocollina (DSC), se unen a las proteínas de la familia armadillo plakoglobina (JUP) y plakofilina (PKP), que a su vez anclan a desmoplakina (DSP). La placa citoplásmica, que se estabiliza adicionalmente mediante interacciones laterales entre estas proteínas, ancla los filamentos intermedios del citoesqueleto al desmosoma (Figura 3). Las mutaciones en los componentes del desmosoma son causa de varias cardiomiopatías, incluyendo arritmias y trastornos del músculo cardíaco.


v Uniones adherentes: Las uniones adherentes proporcionan una conexión mecánica fuerte entre cardiomiocitos gracias al acoplamiento con el citoesqueleto de actina, asegurando una fuerza mecánica uniforme al corazón. Mantienen las células estrechamente unidas mientras el corazón se expande y se contrae. Las uniones adherentes son también el punto de anclaje donde las miofibrillas se unen, permitiendo la transmisión de la fuerza contráctil de una célula a otra. Las uniones adherentes están constituídas de cadherinas y cateninas. Las cadherinas (en cardiomiocitos, la N-caderina es la cadherina principal) son proteínas transmembrana que unen células iguales adyacentes situadas a distancias de 0,2 a 0,5 μm. En la región de unión adherente, las membranas se separan por ~20 nm. Las cadherinas transmembrana forman complejos con las citosólicas α-, β-, γ-(plakoglobina) y la catenina p120, estableciendo así la conexión con el citoesqueleto de actina (Figura 4).


v Uniones gap: Las uniones gap median la comunicación directa entre células adyacentes. Estos canales intercelulares conectan el citoplasma de células vecinas, permitiendo la difusión pasiva de diversos compuestos, como metabolitos, agua e iones, hasta una masa molecular de 1000 Da. Por lo tanto, garantizan la comunicación eléctrica y metabólica entre las células. Las uniones gap están presentes en casi todos los tejidos y células del cuerpo. En el tejido muscular cardiaco aseguran la propagación adecuada del impulso eléctrico que desencadena la contracción secuencial y coordinada de los cardiomiocitos. El canal de unión gap consiste en doce proteínas de tipo conexina, seis de las cuales son aportadas por cada célula. Las seis subunidades de la conexina forman un hemicanal en la membrana plasmática, conocido como conexón. Un conexón se acopla a otro conexón en el espacio intercelular para crear un canal de unión gap completo. El espacio intercelular entre células adyacentes en el sitio de una unión gap es de 3,5 nm (Figura 5). Las conexinas forman una familia de proteínas altamente relacionadas pero funcionalmente distintas. En el miocardio ventricular la isoforma de conexina más importante es la conexina-43 (Cx43).

2) El sarcómero. La función principal de los cardiomiocitos es la contracción cardíaca. Con este fin, los cardiomiocitos están equipados con haces de miofibrillas que contienen miofilamentos y que representan el 45-60 por ciento del volumen del cardiomiocito (Figura 6). Las miofibrillas están formadas por distintas unidades repetitivas, llamadas sarcómeros. Los sarcómeros representan las unidades contráctiles básicas, y se definen como la región de estructuras de miofilamentos entre dos líneas Z. La distancia entre las líneas Z varía en corazones humanos de aproximadamente 1,6 a 2,2 μm. El sarcómero está compuesto de filamentos gruesos y delgados.

Los filamentos gruesos están compuestos de miosina, una proteína con un peso molecular de aproximadamente 470 kilodaltons. Hay alrededor de 300 moléculas de miosina por cada filamento grueso. Cada miosina contiene dos cabezas que albergan la miosin-ATPasa, que hidroliza el ATP requerido para la formación de puentes cruzados de actina y miosina. Estas cabezas interactúan con un sitio de unión en la actina (Figura 7).

Los filamentos delgados están compuestos por las proteínas que forman el complejo proteico regulador: actina, tropomiosina y troponina (Figura 7). La actina es una proteína globular dispuesta como una cadena de unidades repetitivas, formando dos cadenas de una hélice alfa. Interdigitadas entre las hebras de la actina se disponen las tropomiosinas, en forma de varilla. Hay 6-7 moléculas de actina por cada tropomiosina. Unida a la tropomiosina a intervalos regulares se encuentra el complejo de troponina (Figura 2), que está constituido por tres subunidades: troponina-T (TN-T), que se une a la tropomiosina; troponina-C (TN-C), que sirve como sitio de unión para Ca++ durante el acoplamiento excitación-contracción (pueden unirse cuatro Ca++ por TN-C); y troponina-I (TN-I), que inhibe el sitio de unión a la miosina en la actina.

La disposición de filamentos gruesos y delgados hace posible la contracción cardíaca, y da a los cardiomiocitos su característico patrón bandeado (Figura 6):

• Línea Z. Un sarcómero se define como el segmento entre dos líneas Z vecinas (también discos Z). En las micrografías electrónicas del músculo estriado, la línea Z (del alemán "Zwischenscheibe", el disco entre las bandas I) aparece como una serie de líneas oscuras.

• Banda I. Alrededor de la línea Z está la región de la banda I (de isotrópico). La banda I es la zona de filamentos delgados que no está superpuesta por filamentos gruesos.

• Banda A. Después de la banda I aparece la banda A (de anisotrópico). El nombre deriva de sus propiedades bajo un microscopio polarizador. Una banda A contiene toda la longitud de un solo filamento grueso.

• Zona H. Dentro de la banda A hay una región más pálida llamada zona H (del alemán "heller", más brillante). Nombrado por su aspecto más claro bajo el microscopio de polarización. La banda H es la zona de los filamentos gruesos que no está superpuesta por los filamentos delgados.

• Línea M. Dentro de la zona H hay una delgada línea M (del alemán "Mittelscheibe", el disco en medio del sarcómero) formado por elementos de conectores del citoesqueleto.


3) Túbulos T. En las células musculares, incluidos los cardiomiocitos, el sarcolema (la membrana plasmática) forma invaginaciones profundas conocidas como túbulos T (túbulos transversales) (Figura 8). Estas invaginaciones permiten que la despolarización de la membrana penetre rápidamente al interior de la célula. En las células sin túbulos T, la onda de iones de calcio se propaga desde la periferia de la célula hacia el centro. Sin embargo, tal sistema activaría primero los sarcómeros periféricos y después los sarcómeros más profundos, dando como resultado una fuerza sub-máxima. Los túbulos T permiten que la corriente sea retransmitida simultáneamente al centro de la célula, y esto significa que se produce una fuerza instantánea más grande desencadenando la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico cerca de todos los sarcómeros simultáneamente. De hecho, los túbulos T restringen la difusión del fluido extracelular, creando un microdominio de iones de una concentración que es relativamente estable en comparación con el resto del espacio extracelular. Esto también puede ser un mecanismo para evitar cambios rápidos en el fluido extracelular que afectan adversamente la “liberación de calcio inducida por calcio”.

4) Morfología mitocondrial y metabolismo energético en cardiomiocitos. Las mitocondrias han sido descritas como "la central energética de la célula" porque generan la mayor parte del suministro de adenosina trifosfato (ATP) de la célula. Las mitocondrias están compuestas de compartimentos que llevan a cabo funciones especializadas, e incluyen la membrana externa, el espacio intermembrana, la membrana interna y las crestas y matriz (Figura 9).

En la mayoría de los tipos celulares, las mitocondrias ajustan su morfología y ubicación dependiendo de las necesidades energéticas y las condiciones metabólicas de la célula. En los cardiomiocitos, la relación entre la morfología mitochondrial y la localización, y la función no parece ser tan dependiente de las demandas de energía celular. Por el contrario, la reorganización de estos orgánulos depende del entorno celular y las limitaciones impuestas por la arquitectura celular: una gran cantidad de miofilamentos, la presencia de un rígido citoesqueleto y una red mitocondrial densamente empaquetada. Por otra parte, la disposición de los diferentes orgánulos entre ellos es tan crucial para la función de las células cardíacas que la morfología mitocondrial tiene que ser estrictamente controlada. En comparación con cualquier otro tipo de células, las mitocondrias de los cardiomiocitos adultos presentan la mayor densidad de crestas. Sin embargo, se pueden distinguir diferentes tipos de mitocondrias dentro de los cardiomiocitos, y sus características morfológicas se definen generalmente según su ubicación: mitocondrias inter-miofibrilares, mitocondrias sub-sarcolemáticas y mitocondrias perinucleares.

v Las mitocondrias inter-miofibrilares se ordenan estrictamente entre las hileras de proteínas contráctiles, aparentemente aisladas el uno del otro por arreglos repetidos de túbulos T, y en el contacto cercano con las miofibrillas y el retículo sarcoplásmico. Se dedican principalmente al suministro de energía para la miosina y ATPasas del retículo sarcoplásmico. Las mitocondrias inter-miofibrilares son alargadas en forma y generalmente aparecen en número de una mitocondria por sarcómero. Tienen una longitud de 1,5-2,0 μm, y sus estructuras de crestas muestran configuraciones curvas.

v    Las mitocondrias sub-sarcolemáticas presentan un menor grado de organización y probablemente están implicadas principalmente en otras funciones como la homeostasis iónica. Se localizan debajo del sarcolema y son más variables en longitud (0,4-3,0 μm), poseyendo crestas muy apretadas.

v  Las mitocondrias perinucleares están organizadas en racimos y están muy probablemente implicadas en procesos de transcripción y traducción. Son en su mayoría de forma esférica con longitudes que van desde 0,8 a 1,4 μm. Estas mitocondrias contienen crestas curvadas bien desarrolladas con relativamente poca área de matriz.

Dadas las demandas energéticas derivadas de la función del cardiomiocito, los cardiomiocitos adultos contienen numerosas mitocondrias, que pueden ocupar al menos el 30% del volumen celular. Los cardiomiocitos adultos satisfacen >90% de los requerimientos energéticos por fosforilación oxidativa (OXPHOS) en las mitocondrias. La oxidación de ácidos grasos predomina sobre la oxidación de otros nutrientes en condiciones fisiológicas normales. Durante los períodos de estrés, los cardiomiocitos son flexibles y pueden obtener energía mediante la oxidación de glucosa, lactato, aminoácidos y cuerpos cetónicos. De hecho, la capacidad de adaptar su metabolismo a la disponibilidad del sustrato resulta crítica para sostener la contracción en diferentes condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. La proliferación de cardiomiocitos fetales durante el desarrollo cardíaco se caracteriza por altas tasas de glucólisis y producción de lactato. Sólo <15% del ATP es producido por la ruta de β-oxidación de los ácidos grasos.

Resumen. Los cardiomiocitos son los principales responsables de la contracción del corazón. Las características estructurales únicas discutidas aquí les permiten desarrollar funciones especializadas. Sin embargo, la función cardíaca tiene que ser entendida en el contexto del tejido cardíaco, en el que otros tipos de células y estructuras son importantes para obtener una contracción cardiaca coordinada que se adapta a las necesidades fisiológicas del órgano.

A tour of a cardiomyocyte


Referencias y lecturas recomendadas.

Este resumen ha sido posible gracias a revisiones y trabajos previos. Las más significativas se citan a continuación:

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