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El corazon y el tejido cardiaco

A. EL CORAZÓN Y EL TEJIDO CARDIACO

1. Anatomía del corazón

El corazón es un órgano muscular propio de todos los animales que poseen un sistema circulatorio. Por medio de contracciones rítmicas y repetidas, se encarga de bombear sangre a través de todo el sistema circulatorio asegurando así el aporte de oxígeno y nutrientes y la retirada de productos de desecho en todos los tejidos.

El corazón de un adulto humano tiene una masa de 250 a 350 gramos situándose entre la columna vertebral y el esternón, envuelto en una doble membrana llamada pericardio. La pared del corazón se compone de tres capas.  El epicardio es capa  externa y aparece fundida con la pared más interna del pericardio. La capa intermedia, el miocardio, es la mayor en grosor y contiene la masa muscular contráctil. La capa interna, el endocardio, es la única que entra en contacto con la sangre que bombea el corazón, además de tapizar las válvulas cardiacas.

El plegamiento helicoidal del miocadio confiere su forma al corazón1, formado por cuatro cámaras, dos aurículas superiores y dos ventrículos inferiores. Las aurículas son las cámaras de recepción y los ventrículos son las cámaras de descarga (Figura 1A). La ruta de la sangre por el corazón humano se compone de un circuito pulmonar y un circuito sistémico. La sangre desoxigenada que retorna de la circulación sistémica entra a través de la vena cava superior en la aurícula derecha y es bombeada a través de la válvula tricúspide hacia el ventrículo derecho, para ser impulsada a través de la válvula pulmonar hacia los pulmones. En su retorno, la sangre oxigenada regresa a través de las venas pulmonares a la aurícula izquierda desde donde es bombeada a través de la válvula mitral  hacia el ventrículo izquierdo. La contracción del ventrículo izquierdo provoca la salida de la sangre a través de la válvula aórtica hacia la circulación sistémica.

El miocardio es el tejido muscular encargado de la contracción del corazón. Presenta algunas características que lo hacen especial, la más llamativa es quizá su capacidad miogénica. Esta propiedad permite que aún habiendo cambios en su ritmo de contracción regulados por acción hormonal o nerviosa, el miocardio es capaz de mantener el potencial eléctrico y contraerse por si mismo, sin intervención del sistema nervioso autónomo, tal y como ocurre en células de músculo cardiaco aisladas en cultivo2. Para que la contracción del miocardio tenga lugar de forma coordinada y el trabajo de bombeo sea eficaz, el corazón posee un sistema de marcapasos natural formado por células de tejido nervioso y que acopla eléctricamente a todas las células contráctiles. Este marcapasos natural posee dos nodos (sinoauricular y auriculoventricular) del que parten las fibras que forman el tejido de Purkinje y que inervan el miocardio3 (Figura 1B).

La contracción continuada del corazón precisa de un suministro continuo de nutrientes, aportado al tejido a través de un enorme entramado de vasos sanguíneos conocido como sistema circulatorio coronario. Las arterias y venas de primer orden son epicárdicas; proceden directamente de la arteria aorta o drenan hacia la aurícula derecha respectivamente. Los vasos de menor magnitud procedentes de éstos, irrigan y drenan el interior del miocardio4 (Figura 1C).

Figura 1. Anatomía del corazón humano. A) Corte longitudinal del corazón mostrando las cuatro cavidades cardiacas. B) Esquema del sistema de fibras conductoras del corazón. C) Distribución de las principales arterias del sistema de circulación coronario.

 

            2. Organización y funciones de los componentes celulares del corazón.

El miocardio está organizado en un complejo arreglo de componentes celulares y acelulares. A nivel celular, los componentes principales del corazón postnatal son los cardiomiocitos, los fibroblastos cardiacos o cardiofibroblastos, las células endoteliales y las células vasculares de músculo liso5. En un corazón adulto normal los cardiomiocitos ocupan la mayoría del volumen tisular; sin embargo contribuyen sólo al 30% del número total de células. El 70% restante está compuesto por tipos celulares no cardiomiocíticos, entre los cuales los cardiofibroblastos representan la basta mayoría6. La matriz extracelular (MEC) es el esqueleto tridimensional que da soporte, permite la comunicación e integra la actividad de las células individuales que componen el miocardio para coordinar la función contráctil.

Los cardiomiocitos se distribuyen en grupos (laminae) que se organizan a su vez en capas de entre dos y cinco células de grosor rodeadas de una red de colágeno endomisial7. Por su parte, los fibroblastos forman una red de células interconectadas que se distribuye entre el colágeno endomisial que rodea a los cardiomiocitos. La distribución de las células endoteliales y las vasculares de músculo liso se encuentra restringida a la vasculatura7,8,9,10. En base a esta organización, se ha estimado que todos los cardiomiocitos estarían conectados directamente con entre uno y cinco cardiofibroblastos11. Los contactos intercelulares directos de los fibroblastos parecen estar sustentados por al menos dos tipos de moléculas de conexión célula-célula: las connexinas y las cadherinas. Adicionalmente, las integrinas median la conexión entre cardiofibroblastos y la MEC (Figura 2).

Figura 2. Organización de los componentes celulares del tejido cardiaco. La MEC ofrece el soporte estructural básico a las células cardiacas. Estas se comunican entre ellas y con la MEC por medio de diferentes receptores de superficie. Modificado de Baudino et al, 200612 .

2.1  Los cardiomiocitos

Los cardiomiocitos son las células musculares especializadas del corazón que se encargan de la contracción. Son células cilíndricas con uno o varios núcleos, rodeadas de una membrana compleja llamada sarcolema y llenas de haces de miofibras que constituyen el elemento contráctil. El sarcolema presenta invaginaciones que forman una red tubular (túbulos T) que extienden el espacio extracelular hacia el interior de la célula asegurando un intercambio y comunicación continuos entre los compartimentos intra y extracelulares. El espacio entre el sarcolema y las miofibras está ocupado en buena parte por una gran cantidad de mitocondrias que aseguran el suministro de ATP que mantiene los gradientes de iones necesarios para la contracción. El retículo sarcoplásmico (RS) es el sistema membranoso intracelular que se extiende a modo de red en estrecha asociación con el sarcolema. El compartimento celular creado por el RS constituye un reservorio celular de iones (Ca+2) que serán liberados  a través de los canales de Ca+2 para iniciar el ciclo contráctil tras la onda de despolarización. El suministro de Ca+2 al RS está asegurado gracias a la estrecha asociación de este con los túbulos T y a la presencia de bombas de Ca+2 (SERCA) incluidas en las membranas del RS. El flujo de calcio a través del espacio extracelular y sobretodo entre los diferentes compartimentos celulares resulta fundamental para la contracción puesto que es la unión a este ión a la troponina-C lo que provoca el deslizamiento de los filamentos de actina y miosina que constituyen el sarcómero, la unidad contráctil básica13 (Figura 3).

Figura 3. Estructura intracelular de un cardiomiocito. El sarcómero, cuya organización se muestra con mayor detalle, constituye la unidad contráctil básica de la fibra muscular.

2.2  Los cardiofibroblastos

Los fibroblastos son células de origen mesenquimal que se encuentran asociadas con diversas formas de tejido conectivo. Existen importantes diferencias fenotípicas entre fibroblastos provenientes de diferentes tejidos y condiciones fisiológicas. En general se caracterizan por la ausencia frecuente de una membrana basal y su tendencia a formar extensiones citoplasmáticas. Contienen un núcleo oval, retículo plasmático extenso, aparato de Golgi prominente y abundante material granular12. Se ha demostrado que la proteína DDR2 (discoidin domain receptor 2), un receptor de colágeno, se expresa específicamente en cardiofibroblastos9,14, sirviendo como marcador fenotípico de esta estirpe celular. Adicionalmente, los fibroblastos en general expresan vimentina, FSP-1 (fibroblast-specific protein), periostina y varias moléculas importantes de la MEC5,14.

A pesar de la identificación de los fibroblastos a finales del siglo XIX, todavía se sabe relativamente poco acerca del origen y desarrollo de los cardiofibroblastos. Como ya se ha mencionado, son el tipo celular más abundante en el corazón maduro y su población más densa se encuentra alrededor del nodo sinoauricular15,16, para conferir un total aislamiento eléctrico. Se piensa que los fibroblastos del corazón provienen de varias fuentes a lo largo de las diferentes etapas del desarrollo cardiaco, pero el estudio de estos linajes celulares es complicado debido a la ausencia de marcadores linaje-específicos, lo que resulta en una amplia variedad de descripciones fenotípicas17.

Se considera que las células mesenquimales que dan origen a los cardiofibroblastos residentes derivan principalmente del epicardio embrionario18,19. El epicardio es la última capa embrionaria en desarrollarse, y se origina a partir de un proepicardio transitorio20 consistente en una acumulación de protrusiones  vesiculares digitiformes del mesotelio  celómico pericárdico, que se forma en las proximidades del tronco venoso del corazón embrionario. Como resultado de una transición epitelio-mesenquimal (EMT) del proepicardio, la MEC se puebla  con células mesenquimales que migran y tapizan el corazón embrionario para formar el epicardio20. Se piensa que, tras la transición epitelio-mesenquimal epicárdica, las células derivadas del epicardio (EPDCs) dan origen a la mayoría de los cardiofibroblastos, además de otros tipo celulares. En estadíos fetales, los fibroblastos se pueden originar también a partir de los mesoangioblastos, células multipotentes precursoras de tejidos mesodérmicos y vasculares21.

En situaciones de fibrosis miocárdica, fibroblastos de diferentes orígenes migran a los tejidos dañados obedeciendo a diversas señales y se suman a los residentes. Así, diversos estudios han identificado subpoblaciones de fibroblastos de origen endotelial  por transición endotelio-mesenquimal (EndMT)17, pericitos de la microvasculatura22, fibrocitos circulantes23 y monocitos24. De hecho, existen estudios que han encontrado un incremento de la fibrosis en pacientes tratados con células de médula ósea tras sufrir un infarto de miocardio25,26 (Figura 4).

Figura 4. Principales fuentes de origen de los fibroblastos cardiacos. Modificado de Krenning G et al, 200727.

 

Las múltiples funciones de los cardiofibroblastos. Los cardiofibroblastos residentes están específicamente posicionados para contribuir a las propiedades estructurales, bioquímicas, mecánicas y eléctricas del corazón normal9. En primer lugar, la contribución de los cardiofibroblastos es absolutamente esencial en la síntesis y mantenimiento de los componentes de la MEC17,28,29,30. Además, los cardiofibroblastos son fundamentales para otras funciones fisiológicas determinadas por interacciones dinámicas célula-célula y célula-MEC, esenciales para el mantenimiento de una función cardiaca normal. En este papel, los dichas células responden a diversos estímulos mecánicos y eléctricos, además de a estímulos químicos tales como hormonas, factores de crecimiento y citoquinas11,31. Los cardiofibroblastos son también una fuente de factores de crecimiento con actividad paracrina32 y en si mismos, fuentes de diversas citoquinas y factores de crecimiento.

Los cardiofibroblastos no son excitables y no responden a estímulos eléctricos con la generación de un potencial de acción. Sin embargo, a través de interacciones eléctricas pueden sincronizar y posiblemente transmitir la actividad eléctrica en el tejido multicelular cardiaco15,28. Cuando están acoplados eléctricamente a los cardiomiocitos, pueden actuar como sumideros de corriente disminuyendo la velocidad de conducción y el nivel de despolarización máxima del potencial de acción33,34.

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