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La cardiopatía isquémica

C. LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

1. Definición

La cardiopatía isquémica hace referencia a un conjunto de síndromes íntimamente relacionados pero de etiología diversa, caracterizados genéricamente por un desbalance entre el aporte y la demanda de oxígeno y sustratos en el tejido cardiaco. Este desequilibrio conduce a un déficit de producción de ATP, necesario para la contracción, y una acumulación excesiva de productos metabólicos de desecho. Generalmente, la obstrucción del flujo sanguíneo a nivel de una arteria coronaria, provocada por el depósito de placas de ateroma en las paredes del vaso, aparece en la base de este conjunto de enfermedades que presenta tres manifestaciones clínicas188:

Angina pectoris. El aporte sanguíneo disminuye lo suficiente como para no satisfacer a una demanda eventual provocada por una situación de esfuerzo o estrés. Se manifiesta como un dolor torácico transitorio debido a la isquemia, pero sus efectos son reversibles a nivel tisular si el flujo normal se restaura.

Infarto agudo de miocardio. El flujo sanguíneo se interrumpe totalmente en una coronaria provocando una isquemia tisular permanente. El tejido miocárdico se necrosa, pierde su capacidad contráctil normal y el daño tisular se torna irreparable aun cuando el aporte sanguíneo es posteriormente restituido.

 Muerte súbita cardiaca. La cardiopatía isquémica aparece detrás de más del 50% de estos eventos. Tras la interrupción del flujo sanguineo coronario, la fibrilación ventricular provoca la muerte del individuo dentro de la primera hora tras la obstrucción.

 2. Impacto socio-económico de las cardiopatías de origen isquémico

Actualmente, en las regiones no industrializadas diversas enfermedades infecciosas mayoritarias provocan más doce millones de muertes al año. En las regiones industrializadas, estas suponen menos de dos millones y equivalen a las derivadas de la propia industrialización. En este escenario heterogéneo, resulta llamativo que la cardiopatía isquémica aparezca todavía como responsable de 2,5 y 3,5 millones de muertes anuales en las áreas en desarrollo y desarrolladas respectivamente189. Lejos de reducir de estas cifras, las proyecciones futuras predicen que la longevidad creciente y el cambio en los modos de vida llevarán a estos números a cotas cada vez más elevadas.

En el año 2006, fue publicado por J. Leal et al190 uno de los estudios más completos realizados hasta el momento acerca del impacto socio-económico de las enfermedades cardiovasculares en la Unión Europea. Según datos oficiales, las enfermedades cardiovasculares constituyeron en 2003 un 12% del gasto sanitario total, del que más de la cuarta parte estaba justificado por cardiopatías de origen isquémico, una proporción que se mantiene e incluso acrecienta en otras regiones. En este año, los gastos y pérdidas derivados de cardiopatías de origen isquémico se estimaron en 44.725 millones de euros para toda la Unión Europea, y un tercio de esta cantidad fue debida a pérdidas de producción y productividad por mortalidad y morbilidad190 (Tabla 2).

Tabla 2. Costes derivados de las cardiopatías de origen isquémico en la Unión Europea. Las cifras expresan millones de Euros. Modificado de Leal J et al, 2006190, para el informe emitido por los países incluidos en 2003.

 

Total SNS*

Costes en productividad

Cuidado informal

Coste total

Mortalidad

Morbilidad

Alemania

6935

3426

805

1979

13145

Austria

443

253

32

128

856

Benelux1

1683

792

189

546

3223

Chipre

14

23

4

5

45

Eslovenia

33

20

4

9

66

España

954

472

239

289

1955

Francia

2040

867

123

600

3629

Grecia

354

267

39

74

733

Grupo Visegrad2

943

646

290

248

2126

Irlanda

120

120

23

31

294

Italia

2728

690

146

635

4199

Malta

2

2

0.3

0.7

7

Paises Nórdicos3

1202

806

258

500

2767

Portugal

207

117

26

80

430

Repúblicas Bálticas4

74

75

6

24

181

Reino Unido

4997

3078

1361

1698

11135

Total UE

22729

11654

3544

6798

44725

* SNS: Sistema Nacional de Salud. 1Incluye Bélgica, Países Bajos y Luxemburgo. 2Incluye Eslovaquia, Hungría, Polonia y República Checa. 3Incluye Dinamarca, Finlandia y Suecia. 4Incluye Estonia, Letonia y Lituania.

 

El panorama resulta igualmente preocupante en otras regiones económicas. En Estados Unidos, con una población equivalente al 70% de la europea, las cardiopatías de origen isquémico están detrás de una de cada cinco muertes, y el gasto bruto en enfermedades cardiovasculares duplica al europeo y dobla al gasto interno derivado de todos los tipos de cáncer191. En países emergentes como India, China, Brasil, Méjico y Sudáfrica, las enfermedades cardiovasculares suponen ya un factor socio-económico importante y en conjunto, 21 millones de años de vida productiva futura se pierden anualmente en estos cinco países192.  Actualmente, el África subsahariana es la única región económica en la que este conjunto de patologías no constituyen la primera causa de muerte. De continuar la tendencia actual, se estima que en los próximos años las enfermedades cardiovasculares constituirán un factor significativo de desequilibrio en muchas economías193. No es de extrañar pues que, año tras año, se dedique una parte importante del presupuesto de sanidad a la prevención, el diagnóstico, el tratamiento y la investigación de las enfermedades cardiovasculares y, particularmente, las cardiopatías de origen isquémico.

3. Perspectiva histórica y estado del arte

Contexto histórico. En 1768 William Heberden, con su ensayo acerca de la angina de pecho, publicó el primer estudio detallado acerca de una cardiopatía de origen isquémico. Habría que esperar 140 años hasta que, en 1912, James B. Herrick   publicara el primer trabajo en el que describía un caso de infarto agudo de miocardio no fatal, tres años después de la introducción del electrocardiograma (ECG). En este trabajo, Herrick describió el infarto de miocardio como una isquemia cardiaca con supervivencia frecuente y con daños que, a menudo, no resultaban irreversibles194. Este estudio ha sido quizá el punto de partida o inspiración de trabajos y avances tecnológicos que, durante el siglo XX, han contribuido a enriquecer el conocimiento acerca de este conjunto de afecciones. En los años ’30 fue introducido el sistema de ECG mediante derivaciones precordiales, una de las piedras angulares en el diagnóstico precoz del infarto de miocardio, y en los años ‘50 se comenzaron a usar los desfibriladores y marcapasos externos, fundamentales en el tratamiento, así como las primeras arteriografías coronarias. Previamente, en 1948, 5.209 personas residentes en Framingham (Estados Unidos) fueron reclutadas para formar parte del primer estudio prospectivo que trataba de desvelar patrones comunes en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares195. El 3 de diciembre de 1967, Christiaan Barnard realizó en Ciudad del Cabo (Sudáfrica) el primer trasplante exitoso de corazón entre humanos. El trasplante cardiaco ha supuesto un enorme avance en la asistencia a pacientes con insuficiencia cardiaca severa pero sin embargo, no deja de constituir una cirugía extremadamente arriesgada para reemplazar un órgano que ha perdido su funcionalidad de forma irreversible, y por tanto es una solución que se reserva para casos sin otra alternativa. A principios de los años ’70 fueron introducidas en la práctica clínica técnicas todavía vigentes que, como la reperfusión por cateterismo o el by-pass coronario, trataban de restaurar el flujo sanguíneo en la región afectada por el infarto. A finales de esa misma década se estableció el uso del test de la creatin-fosfokinasa para el diagnóstico y comenzaron a prescribirse los β-bloqueadores (antagonistas β-adrenérgicos) a pacientes que habían sufrido angina de pecho o infarto de miocardio. Su uso se generalizaría durante la siguiente década, junto con la introducción de la angioplastia coronaria y el uso de agentes trombolíticos. Los años ’90 verían la aparición y generalización de los agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina, el uso de stents coronarios y la implementación de las pruebas a nivel serológico como el test de la troponina T.

Panorama actual. Las estrategias terapéuticas clásicas propuestas frente al infarto de miocardio se han caracterizado por estar enfocadas hacia la detención de los procesos desencadenados tras el evento de isquemia, pero ninguna de ellas ha ofrecido la restauración del estado pre-isquémico y por lo tanto, aunque sí se ha conseguido reducir de forma muy significativa la mortalidad y mejorar la calidad de vida, los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio continúan sufriendo limitaciones que indican que todavía queda un largo camino por recorrer en el tratamiento de esta enfermedad.

Clásicamente se han planteado diversas estrategias diferentes para reemplazar el corazón o la parte del tejido cardiaco afectado. La primera de ellas es, como ya se ha mencionado, el trasplante cardiaco. Actualmente se realizan una media de 3.500 trasplantes de corazón anuales, pero sin embargo, unas 800.000 personas permanecen a la espera de un órgano para trasplante196. Por ello, aunque sometido a fuertes debates, el uso de órganos de origen animal, o xenotrasplante, ha sido propuesto como alternativa al trasplante entre humanos. Esta opción ha sido llevada a la práctica de forma oficial en once ocasiones utilizando corazones de diversos orígenes197,198. Sin embargo, las barreras inmunológicas unidas a los problemas éticos e ideológicos subyacentes a tal práctica, y la posibilidad todavía no excluida de xenozoonosis, han hecho que esta práctica haya caído en el olvido desde una perspectiva clínica.

Muy avanzada la década de los años ’90, con el desarrollo de la biología molecular y celular, la terapia celular199 se ha propuesto como la primera estrategia realista de restauración y regeneración del tejido cardiaco. Esta práctica postula la utilización de células de diferentes orígenes que, tras su inyección en el entorno cardiaco, actuarían como agentes restauradores de la función contráctil del miocardio, evitando por tanto el fallo cardiaco. Sin embargo, tras unos comienzos muy optimistas, la heterogeneidad de los resultados y métodos han hecho que tal práctica haya sido puesta en tela de juicio por numerosos autores200. De modo paralelo, nuevas tecnologías de ingeniería tisular han propuesto ya la utilización de corazones bio-artificiales, creados a partir del cultivo ex vivo de células con capacidad cardiomiocítica sobre matrices naturales descelularizadas de origen animal201. Estando estas estrategias todavía en fases preclínicas, su aplicación como terapia realista es todavía una perspectiva de futuro.

El advenimiento y asentamiento de técnicas de biología molecular de alto rendimiento desde finales de los años ’90, ha supuesto también uno de los mayores avances relativos a la diagnosis y el conocimiento a nivel molecular de los procesos que subyacen y subsiguen al infarto de miocardio. La identificación de marcadores proteicos presentes en el suero, resulta útil para diagnosticar eficazmente y de modo rápido a muchos pacientes y así poder acortar los tiempos de espera y refinar los tratamientos. Además, muchos de los procesos que tienen lugar en el miocardio no pueden ser detectados de forma alguna a otro nivel por este motivo se hace necesaria la investigación a nivel experimental, de los procesos que se esconden tras el infarto y tras las terapia elegida en cada caso.

4. Fisiopatología de la cardiopatía isquémica

Si por cualquier motivo una de las arterias coronarias se ve bloqueada, el miocardio se queda sin aporte sanguíneo y por tanto se volverá necrótico. El punto en el cual se produce la obstrucción será determinante para la supervivencia del individuo puesto que, cuanto mas próximo se encuentre a la aorta, mayor será el volumen de tejido afectado y peor el pronóstico202,203 (Tabla 3).

Tabla 3. Mortalidad asociada al infarto agudo de miocardio estratificada en base a la topografía del área afectada por la isquemia. Basada en datos de la población GUSTO-I, que recibió reperfusión203.

Categoría

Topografía arterial de la obstrucción

Mortalidad (%)1

30 días

1 año

Arteria descendente anterior proximal

Proximal a 1ª septal

19,6

25,6

Arteria descendente anterior media

Distal a 1ª septal, proximal a diagonal

9,2

12,4

Arteria descendente anterior distal/diagonal

Distal a diagonal grande o diagonal

6,8

8,4

Inferior moderado/grande (posterior, lateral, ventrículo derecho)

Coronaria derecha o circunfleja

6,4

8,4

Inferior estricto (pequeño)

Coronaria derecha o rama de circunfleja

4,5

6,7

 

Inmediatamente tras la interrupción del flujo sanguíneo, el miocardio de esa región deja de contraerse y en muchos casos compromete de forma notable la función cardiaca. En un intento de mantener la homeostasis, la región afectada por la isquemia, pero también las regiones limítrofes a ésta, sufrirán una serie de procesos enfocados a compensar la pérdida de trabajo contráctil en un proceso conocido como remodelado cardiaco204.

Obedeciendo a diversas señales de naturaleza autocrina y paracrina, los cardiomiocitos, con una capacidad de división extremadamente limitada205 se hipertrofian. En un primer momento, la hipertrofia miocítica puede contribuir a mantener en parte la función cardiaca. Sin embargo, este esfuerzo adicional se traducirá en un incremento del estrés oxidativo y en la entrada en un vórtice que afectará a un área cada vez mayor, conduciendo al tejido hacia la apoptosis y a la pérdida total de función contráctil. Además, los cardiomiocitos permanecen comunicados por uniones de tipo gap que permiten un trabajo contráctil conjunto y rítmico206. Si una parte del tejido pierde esta capacidad, el resto del corazón encontrará problemas para mantener un ritmo adecuado y coordinado, derivando en muchos casos en fibrilación y nuevos episodios de remodelado y, en un estadio final, el órgano completo perderá su funcionalidad207.

Los cardiofibroblastos por su parte se diferencian hacia miofibroblastos, proliferan y comienzan a sintetizar proteínas del aparato contráctil y del sistema de propagación del impulso eléctrico208,209. La adquisición de potencial miogénico les permitirá contribuir temporalmente a la contracción pero, en un entorno tisular ya dañado, el acoplamiento de estas células es deficiente, contribuyendo finalmente a la aparición de graves arritmias que comprometen todavía más la función cardiaca207. En la zona de daño focal, tras un proceso inflamatorio agudo que se extiende a lo largo de los 3-4 primeros días tras la isquemia210, la pared ventricular pierde su funcionalidad contráctil, pero también su robustez. A partir de este momento, y a riesgo de comprometer de forma definitiva la contracción, el tejido empieza  a sintetizar de forma apresurada la matriz extracelular que constituirá la cicatriz, para evitar así la rotura del tejido y el subsecuente fallo total del órgano.

Cuando el tejido cardiaco está sometido a isquemia se activan los procesos de arteriogénesis (remodelado de vasos pre-existentes) y angiogénesis (proliferación de capilares de novo). La activación de rutas moleculares pro-angiogénicas inducidas por hipoxia es un mecanismo de protección que asegura el suministro de nutrientes en el tejido afectado211. Los HIFs (hypoxia inducible factors) por ejemplo, son factores de transcripción cuya expresión se activa en condiciones de estrés hipóxico y son capaces de inducir la expresión de genes que, como VEGF (vascular endothelial growth factor), promueven la angiogénesis. Sin embargo, cuando el tejido sufre agresiones extremas, los mecanismos de homeostasis que resultan efectivos para el mantenimiento normal del tejido resultan insuficientes. De hecho, las respuestas agudas a la hipoxia tisular pueden no ser necesariamente beneficiosas para la recuperación funcional del tejido. Así, la proliferación de nuevos vasos como respuesta a la hipoxia va acompañada de un incremento de factores vasodilatadores como el óxido nítrico y VEGF. Estas moléculas incrementan la permeabilidad vascular y pueden conducir a la formación de edemas, un factor de mortalidad determinante tras infarto de miocardio212,213 (Figura 15).

Figura 15. Fases del proceso de remodelado cardiaco tras daño isquémico. Siguiendo a una fase inicial de muerte celular, la inflamación aguda activa los mecanismos de degradación de la MEC para permitir la migración celular. Hasta la segunda semana, la acción de las células endoteliales promoverá la creación de nuevos vasos, mientras que los fibroblastos se diferencian a miofibroblastos y sintetizan los componentes de una nueva MEC. Hacia el segundo mes, la nueva MEC ha madurado hasta convertirse en un tejido de cicatrización crónica en donde los fibroblastos encuentran dificultades para migrar y dividirse, entrando muchos de ellos en apoptosis. Modificado de Matsui Y. Et al, 2010210.

 

5. Mecanismos moleculares en el remodelado cardiaco.

El sistema renina-angiotensina (RAS), la ruta de señalización TGFb (transforming growth factor beta) y el sistema b-adrenérgico son mediadores fundamentales en la adaptación del corazón a la sobrecarga hemodinámica, y por tanto se encuentran implicados de modo crítico en la patogénesis de la cardiopatía isquémica214. Estas tres rutas de regulación, y particularmente las dos primeras, no actúan de modo aislado, sino que están coordinadas dentro de un sistema regulatorio común que promueve el remodelado cardiaco. Así, diversos estudios en animales de experimentación215,216 y ensayos clínicos217,218 han demostrado que la inhibición de la angiotensina II (Ang II) mediante la administración de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE) o antagonistas del receptor tipo I de la angiotensina (AT1) previenen, mitigan o revierten el remodelado ventricular e incrementan la supervivencia de pacientes que han sufrido infarto de miocardio.

La molécula efectora del RAS es la angiotensina II, que ve incrementada su expresión en situaciones de estrés mecánico como hipertensión o infarto de miocardio. Sin embargo, Ang II estimula respuestas diferentes en cardiomiocitos y cardiofibroblastos. De hecho, diversos trabajos han concluido que esta molécula no es la desencadenante última de las respuestas observadas en las células del miocardio. Por el contrario, Ang II induce la expresión de diversos factores de crecimiento como TGFb, que actúa de modo local mediante activación autocrina y paracrina de los genes que conducen al crecimiento de los cardiomiocitos, la proliferación de los fibroblastos y su transición a miofibroblastos, y la inducción de la expresión de proteínas de la MEC219,214 (Figura 16). Estudios adicionales han demostrado que animales knockout para TGFb no desarrollan hipertrofia cardiaca en presencia de Ang II220.

Figura 16. Diagrama esquemático de la relación entre los sistemas RAS, b-adrenérgico y TGFb en el remodelado cardiaco. Modificado de Rosenkranz S, 2004214.

 

La síntesis de Ang II requiere la presencia de un péptido precursor (angiotensina) que será procesado por la catepsina o la renina hasta Ang I. Finalmente, ACE cataliza la hidrólisis Ang I® Ang II221. Tras el reconocimiento de Ang II por AT1R (receptor de Ang II), la inducción de la expresión de TGFb, depende de la activación de la protein-kinasa C (PKC), y ha sido estudiada en detalle por Wenzel S. et al (2001)219.

Aunque diversos tipos de células cardiacas pueden producir TGFb, son los macrófagos los principales productores durante las fases más tempranas de reparación. Tras la fase aguda, esta tarea recaerá sobre los fibroblastos221 y será la actuación de esta molécula sobre las mismas células la que desencadene y conduzca el proceso de fibrosis y deposición de matriz que contribuyen al remodelado cardiaco. TGFb presenta tres isoformas con alta homología (TGFb1, 2 y 3) y que son secretadas en su forma inactiva. La forma activa de TGFb es una molécula de 12kDa sintetizada junto con el péptido asociado a latencia (LAP), del que será liberada por acción proteolítica de la plasmina o trombospondina 1222. Las formas latentes de TGFb pueden aparecer además ligadas a otras proteínas asociadas a latencia tales como las LTBPs (Latent TGFb-binding proteins)223.

La forma activa de TGFb se une a un complejo receptor de membrana formado por un heterodímero de los receptores de TGFb tipo I y tipo II (TGFBR1 y 2). TGFBR1 posee actividad kinasa y la unión de TGFb al complejo resulta en la fosforilación de las proteínas SMAD activadas por receptor SMAD2 y SMAD3 (R-SMADs). Las formas activadas de SMAD2/3 se unen a SMAD4 y se translocan al núcleo en donde, en colaboración con otros factores de trasncripción generales221, actúan como activadores transcripcionales de gran parte de los genes que intervienen en el remodelado post-isquémico. Por su parte, SMAD6 y SMAD7 compiten con las R-SMADs por la unión a TGFBR1 atenuando la activación transcripcional inducida por TGFb. De hecho, TGFb es capaz de regular su propia acción mediante la inducción transcripcional de SMAD7221,224 (Figura 17).

TGFb puede activar otras rutas de señalización no-SMAD-dependientes225 y, adicionalmente a la ruta establecida TGFb-SMAD, se sabe que TGFb y Ang II pueden causar incluso la activación de otras rutas no dependientes de TGFBRs226, que llevan a la inducción de la expresión de por ejemplo, CTGF (conective tissue growth factor), un factor de crecimiento que participa de forma sinérgica con TGFb en el proceso de fibrosis y generación de matriz en tejidos conectivos227.

Figura 17. Ruta de activación TGFb en fibroblastos cardiacos. Modificado de Ruiz-Ortega M, 2007228.

 

Además de TGFb, diversas quimioquinas, citoquinas y factores de crecimiento juegan papeles clave en la fibrosis cardiaca reparativa. Muchas de ellas, como MCP-1 (monocite chemoattractant protein 1), resultan reguladores esenciales del proceso fibrótico en eventos isquémicos moderados, que no provocan la muerte masiva de cardiomiocitos229. Contrariamente, los fibroblastos derivados del endotelio por son capaces de sintetizar endotelina-1, que contribuye al reclutamiento de nuevos fibroblastos por EndMT exacerbando la fibrosis230.

6. Estrategias para la atenuación de la respuesta fibroblástica

La capacidad de reparar tejidos dañados sin la subsiguiente formación de una cicatriz sería ideal y es el objetivo deseado de muchas terapias. Sin embargo, aún en tejidos con una considerable capacidad regenerativa, la reparación de un daño masivo o crónico basada únicamente en la regeneración de células parenquimales no es viable. Es por este motivo que el desarrollo de estrategias terapéuticas que minimicen la progresión de la fibrosis y la formación de cicatriz sin afectar al proceso total de reparación representaría un gran avance. A pesar de todo ello, la evidencia demuestra que, si la fibrosis está lo suficientemente avanzada, restaurar la arquitectura normal del tejido no resulta posible231.

Una de las estrategias de emergencia habituales utilizadas en pacientes con isquemia aguda es el reestablecimiento del flujo sanguíneo mediante reperfusión de la arteria obstruida. Sin embargo, aunque resulta un procedimiento en extremo efectivo, la reentrada del tejido en normoxia supone un estrés oxidativo inasumible para los cardiomiocitos, que entran en apoptosis. Se ha comprobado que el proceso de reperfusión es responsable de parte del daño tisular al que finalmente se ve sometido el órgano y de hecho, diversos estudios han demostrado que el precondicionamiento isquémico local o remoto previo a la restauración del flujo sanguíneo resulta en una atenuación del daño por reperfusión232.

 Uno de los motivos que se han sugerido como causa de la incapacidad de restaurar tejidos fibróticos es que los estadíos avanzados son muy frecuentemente hipocelulares233. Durante la fase de inflamación aguda, la presencia de macrófagos asegura una fuente continua de metaloproteinasas de matriz que mantienen el equilibrio síntesis-degradación234, pero cuando estos mediadores inflamatorios desaparecen, los cardiofibroblastos permanecen como única fuente de MMPs, provocando que la generación de MEC prevalezca sobre la degradación: el tejido afectado entra en una fase crónica de cicatrización irreversible y el tejido conectivo cicatricial provocará a su vez un aislamiento creciente de las células, hasta que entran en apoptosis235.

Los tratamientos enfocados a atenuar la respuesta fibroblástica a eventos de isquémica podrían ofrecer un enfoque realista frente a la cardiopatía isquémica y de hecho, diversos fármacos actualmente en uso son capaces de interrumpir o modular algunas de las respuestas de los fibroblastos (Figura 18). Sin embargo, la inespecifidad, junto con importantes efectos secundarios de muchos de ellos, recomiendan todavía el desarrollo de nuevos agentes que mejoren el pronóstico de los pacientes aquejados de esta patología236.

Figura 18. Estrategias farmacológicas actuales enfocadas a regular la respuesta fibroblástica en el remodelado cardiaco post-isquémico. Diversos fármacos son utilizados rutinariamente para inhibir distintas fases de la respuesta a isquemia miocárdica. TDZs (Thiazolidinediones). ACE-Is (Angiotensin converting enzyme inhibitors).ARBs (Angiotensin receptor blockers). Modificado de Porter KE., 2009236.


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